¿Qué es G4C?

Ni un paciente más sin diagnóstico

El propósito de las herramientas proporcionadas por G4C es facilitar y acelerar el diagnóstico de los trastornos de base parcial o completamente genética, y evitar los calvarios diagnósticos tan comunes en estas enfermedades.

 

G4C es una herramienta de apoyo al diagnóstico basada en tecnología de secuenciación masiva, análisis fenotípico y reconocimiento de patrones, específicamente diseñada para el diagnóstico de trastornos neurológicos, musculares, esqueléticos, renales, digestivos, neumológicos, hematológicos y oncohematológicos.

 

Uno de los retos más difíciles al que se enfrentan los especialistas es el diagnóstico de pacientes que presentan signos y síntomas fenotípicos que sugieren una causa genética subyacente y Genome4Care viene a resolver este problema.

 

Nuestras herramientas han sido diseñadas por especialistas en genética humana con el objetivo de que cualquier especialista que se encuentre en su consulta o en una sala de urgencias a un enfermo del que sospecha una base genética subyacente a su enfermedad podría, con una única prueba descartar o diagnosticar todos los posibles trastornos genéticos que incluyan en su espectro fenotípico los signos y síntomas que observa en el paciente que está evaluando. Nuestras herramientas han sido diseñadas enfocándose en las diferentes especialidades médicas y teniendo en cuenta solamente la sintomatología promovida por defectos genéticos subyacentes.

 

En los últimos años, ha habido un crecimiento exponencial en el conocimiento de las bases genéticas de las enfermedades. Casi 30 nuevos genes asociados a patologías son incluidos por mes en la base de datos OMIM. Este incremento exponencial del conocimiento constituye actualmente uno de los mayores desafíos a los que se enfrentan los sistemas sanitarios y los facultativos para con sus pacientes pero a la vez es una gran oportunidad para mejorar el diagnóstico de estas enfermedades.

 

Es por ello que en Genome4care incorporamos más y mejor la medicina genómica al diagnóstico clínico ya que, de cara a este tipo de diagnósticos, es tan esencial o más un análisis genómico como una resonancia magnética o un análisis bioquímico.

Consulta todas nuestras pruebas:

Tipos de análisis que realizamos

Análisis de un panel

Un especialista detecta un paciente cuyo diagnóstico diferencial se encuentra dentro de uno de nuestros paneles y quiere solicitar un estudio.

Desde G4C se emite un informe en el que se describen las variantes puntuales y/o CNVs que podrían estar relacionadas con el fenotipo clínico del paciente, argumentado en base a los conocimientos previos descritos en la literatura y al conocimiento de las bases moleculares de estas enfermedades.

Análisis de genoma completo

Cuando no se detectan variantes en zonas exónicas que puedan explicar el fenotipo clínico del paciente ni variantes estructurales (ver cariomap) debemos pensar en la posibilidad de que el paciente tenga variantes situadas en zonas intrónicas o regulatorias del genoma que afecten a la expresión de uno o varios genes. Para ello hay que realizar la secuenciación del genoma completo e intentar determinar que variantes podrían estar implicadas.

Analisis exoma completo

Cuando el panel elegido no proporciona un diagnóstico molecular definitivo se puede realizar un análisis de exoma completo. Esto implica analizar todos los genes que, hasta el momento, se han definido dentro del genoma humano. Para poder filtrar mejor los resultados del exoma completo y encontrar la causa de la patología es recomendable hacer el exoma del paciente y de sus padres. Quizas el resultado detectado apunta a un gen que nunca se había relacionado previamente a enfermedad por lo que se necesitarán estudios posteriores para confirmar este resultado.

Cariomap

En determinadas patologías como síndromes polimalformativos, enfermedades del neurodesarrollo, enfermedades por expansión de tripletes, el cáncer y los problemas de reproducción las variantes más comunmente asociadas son variantes estructurales del genoma, es decir, pérdidas, ganancias o movimientos de pedazos de ADN dentro del genoma. Cuando se sospecha esto, la mejor prueba posible en la actualidad es el mapeo óptico del genoma. Este análisis incluye en una sola tecnología cinco tecnologias previamente usadas para detectar este tipo de variación genómica: cariotipo clásico, array, FISH, MLPA y expansión de tripletes.

Análisis prenatal

En caso de nuevos embarazos en familias con diagnóstico de una enfermedad hereditaria cuyas variantes subyacentes hayan sido detectadas, se puede realizar el análisis de dichas variantes en muestra de ADN de vellosidades coriónicas (tejido fetal) o líquido amniótico para determinar su presencia o ausencia en el feto.

Análisis de portadores o análisis familiar

En el caso de diagnosticar al paciente o de encontrar variantes con alta probabilidad de estar relacionadas con su enfermedad es importante demostrar:

1) En casos de herencia recesiva: la procedencia de las variantes halladas (deben proceder cada una de un progenitor: “en trans”), así como la cosegregación en la familia (todos los afectos deben tener ambas variantes y ninguno de los no afectos puede tener ambas variantes).

2) En caso de existir antecedentes familiares y tratarse de una enfermedad dominante es importante demostrar la cosegregación de la variante con los miembros afectos de la familia y su ausencia en los no afectos.

3) En casos esporádicos de enfermedades dominantes: la ausencia de dicha variante en los progenitores (“de novo”).

Más información

Tecnologías con las que trabajamos

En G4C utilizamos tecnología de hibridación en solución como herramienta de enriquecimiento del ADN genómico, y tecnología Illumina de segunda generación de secuenciación masiva con las plataformas MiSeq, NextSeq y HiSeq. Igualmente disponemos de la tecnología de tercera generación Oxford Nanopore con la plataforma MinION.

En la secuenciación de segunda generación (Illumina), las lecturas de ADN generadas son alineadas al genoma de referencia GRCh37 (hg19) utilizando el programa BWA v0.7.17 (Li and Durbin, 2009). El proceso de detección de variantes como SNVs (variantes puntuales) e INDELs (pequeñas inserciones-deleciones) incluidas en las regiones de captura se realiza con los programas de uso común SAMtools (Li et al, 2009), GATK (DePristo et al, 2011), VarScan (Koboldt et al, 2012) y Platypus (Rimmer et al, 2014). Las variantes obtenidas se anotan con la herramienta informática Variant Effect Predictor v.98 (McLaren et al, 2016) que incluye entre otras fuentes las bases de datos dbSNP v.151 y RefSeq v.69. Además se anotan los resultados frente a las bases de datos poblacionales de los proyectos 1000 Genomes (phase3), ExAC (Exome Aggregatium Consortium) y gnomAD (Genome Aggregation Database), así como una base de datos propia de más de 1.300 muestras. El filtrado y priorización de variantes se realizan mediante pipelines de diseño propio, tal como está descrito en Roca et al, 2018. Para la detección de variantes en el número de copias (CNVs) utilizamos un software de diseño propio, PattRec (Roca et al, 2019). En el caso de variantes estructurales (SVs), utilizamos los programas de uso común en la literatura: Delly (Rausch et al, 2012), Lumpy (Layer et al, 2014), SvABA (Wala et al, 2018) y CNVnator (Abyzov et al, 2011), anotando los resultados con el programa AnnotSV (Geoffroy et al, 2018). Estas variantes son filtradas en base a su frecuencia en las bases de datos públicas 1000 Genomes (phase3) y DGV, así como con una base de datos interna de más de 100 genomas de población europea. En el caso de la secuenciación de tercera generación (Oxford Nanopore), las lecturas son alineadas al genoma de referencia utilizando el programa Minimap2 (Li, 2018). Para la detección de CNVs, ploidías y cariotipado digital utilizamos programa Ginkgo (Garvin et al, 2015) así como SNIFLES (Sedlazeck et al, 2018) para variantes estructurales.

Nuestras publicaciones científicas

Rodríguez-Martín B. et al, Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nature Genetics (02/2020).

 

The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium, Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature (02/2020).

 

Rheinbay E. et al, Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes. Nature (02/2020).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, Rare variants in 48 genes account for 42% of cases of epilepsy with or without neurodevelopmental delay in 246 pediatric patients. Frontiers in Neuroscience (11/2019).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, A de novo heterozygous missense BSCL2 variant in 2 siblings with intractable developmental and epileptic encephalopathy. Seizure: European Journal of Epilepsy (10/2019).

 

Maura F. et al, Genomic landscape and chronological reconstruction of driver events in multiple myeloma. Nature Communications (08/2019).

 

Roca I. et al, PattRec: An easy-to-use CNV detection tool optimized for targeted NGS assays with diagnostic purposes. Genomics (07/2019).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, Septo-optic dysplasia caused by a novel FLNA splice site mutation: a case report. BMC Medical Genetics (06/2019).

 

Carrasco-Marina M.L. et al, [De novo sporadic mutation in the KCND3 gene in a patient with early onset chronic ataxia]. Revista de Neurología (05/2019).

 

Petljak M. et al, Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis. Cell (03/2019).

 

Roca I. et al, Free-access copy-number variant detection tools for targeted next-generation sequencing data. Mutation Research-Reviews in Mutation Research (02/2019).

 

Panadés-de Oliveira L. et al, Bethlem myopathy: a series of 16 patients and description of seven new associated mutations. Journal of Neurology (01/2019).

 

Sousa-Santos F. et al, Congenital hyperinsulinism in two siblings with ABCC8 mutation: same genotype, different phenotypes. Archives of Endocrinology Metabolism (10/2018).

 

Collord G. et al, An integrated genomic analysis of anaplastic meningioma identifies prognostic molecular signatures. Scientific Reports (09/2018).

 

Aldámiz-Echevarría L. et al, New CTSA mutation in early infantile galactosialidosis. Pediatrics International (08/2018).

 

Ribeiro J. et al, Novel mosaic mutation in the dystrophin gene causing distal asymmetric muscle weakness of the upper limbs and dilated cardiomyopathy. Acta Myologica (06/2018).

 

Roca I. et al, Prioritization of variants detected by Next Generation Sequencing according to the mutation tolerance and mutational architecture of the corresponding genes. International Journal of Molecular Sciences (05/2018).

 

Almendra L. et al, SIGMAR1 gene mutation causing Distal Hereditary Motor Neuropathy in a Portuguese family. Acta Myologica (05/2018).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, A novel missense mutation in GRIN2A causes a nonepileptic neurodevelopmental disorder. Movement Disorders (04/2018).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, NGS technologies as a turning point in rare disease research, diagnosis and treatment. Current Medicinal Chemistry (01/2018).

 

Díez H.et al, Severe infantile parkinsonism because of a de novo mutation on DLP1 mitochondrial-peroxisomal protein. Movement Disorders (07/2017).

 

Russell L.J. et al, Characterisation of the genomic landscape of CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer (05/2017).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, Homozygous truncating mutation in prenatally expressed skeletal isoform of TTN gene results in arthogryposis multiplex congenita and myopathy without cardiac involvement. Neuromuscular Disorders (02/2017).

 

Hortigüela M. et al, Clinical and genetic features of 13 Spanish patients with KCNQ2 mutations. Journal of Human Genetics (02/2017).

 

De Fuenmayor-Fernández de la Hoz C.P. et al, Novel mutation in TCAP manifesting with asymmetric calves and early-onset joint retractions. Neuromuscular Disorders (11/2016).

 

Guillín-Amarelle C. et al, Type 1 familial partial lipodystrophy: understanding the Köbberling syndrome. Endocrine (11/2016).

 

De Fuenmayor-Fernández de la Hoz C.P. et al, A milder phenotype of megaconial congenital muscular dystrophy due to a novel CHKB mutation. Muscle & Nerve (10/2016).

 

Gundem G. et al, The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature (04/2016).

 

Emperador S. et al, Molecular-genetic characterization and rescue of a TSFM mutation causing childhood-onset ataxia and non obstructive cardiomyopathy. European Journal of Human Genetics (01/2016).

 

Tubio J.M.C., Somatic structural variation and cancer. Briefings in Functional Genomics (09/2015).

 

Ju Y.S. et al, Frequent somatic transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome of human cancer cells. Genome Research (06/2015).

 

Martincorena I. et al, Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science (05/2015).

 

Brito S. et al, Long-term survival in a child with severe encephalopathy, multiple respiratory chain deficiency and GFM1 mutations. Frontiers in Genetics (03/2015).

 

Tubio J.M.C. et al, Mobile DNA in cancer. Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes. Science (08/2014).

 

Cooke S.L. et al, Processed pseudogenes acquired somatically during cancer development. Nature Communications (04/2014).

 

Fernández-Marmiesse A. et al, Assessment of a targeted resequencing assay as a support tool in the diagnosis of lysosomal storage disorders. Orphanet Journal of Rare Diseases (04/2014).

 

Papaemmanuil E. et al, RAG-mediated recombination is the predominant driver of oncogenic rearrangement in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics (02/2014).

 

Bolli N. et al, Heterogeneity of genomic evolution and mutational profiles in multiple myeloma. Nature Communications (01/2014).

 

Bassaganyas L. et al, Sporadic and reversible chromothripsis in chronic lymphocytic leukemia revealed by longitudinal genomic analysis. Leukemia (12/2013).

 

Morey M. et al, A glimpse into past, present, and future DNA sequencing. Molecular Genetics and Metabolism (09/2013).

 

Escaramís G. et al, PeSV-Fisher: identification of somatic and non-somatic structural variants using next generation sequencing data. PLoS One (05/2013).

 

Quesada V. et al, Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia. Nature Genetics (12/2011).

 

Tubio J.M.C. and Estivill X., Cancer: When catastrophe strikes a cell. Nature (02/2011).

Illumina
Twist bioscience
Agilent
BioNano
Oxford Nanopore
Illumina

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