Diagnóstico genético de enfermedades neurológicas
La contribución de los factores genéticos a las enfermedades neurológicas se conoce desde hace varias décadas, y muchos de los éxitos de las primeras tecnologías de la genética molecular fueron la identificación de genes asociados con ellas.
De alrededor de 20.000 genes diferentes presentes en el genoma humano, más del 80% se expresan activamente en el cerebro. De los más de 7.000 trastornos genéticos de base molecular conocida que se han descrito hasta la fecha, aproximadamente el 40% involucran al cerebro o al sistema nervioso, como se documenta en el catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).
Sin embargo, hasta la aparición de la secuenciación de alto rendimiento, la gran heterogeneidad fenotípica y genotípica y las tecnologías de bajo rendimiento para pruebas genéticas (principalmente secuenciación de Sanger) significaron que la mayoría de los pacientes no recibían un diagnóstico molecular, incluso si tenían trastornos de etiología genética indiscutible. En consecuencia, para estas enfermedades solo se utilizaban descriptores de diagnóstico muy generales: síndrome polimalformativo, trastorno del desarrollo, enfermedad neuromuscular, leucodistrofia, discapacidad intelectual, demencia, epilepsia, neuropatía, hipotonía, ataxia, distonía, etc.
Estos descriptores se basaban en el síntoma principal o más aparente por lo que de esta forma, los pacientes recibían muy poca información pronóstica, sin cálculos de riesgo o recurrencia para sus familiares y sin perspectivas de desarrollo de terapias sobre la base de una comprensión de los mecanismos biológicos de su enfermedad.
Hace aproximadamente una década, se comenzaron a utilizar tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y su eficacia se probó rápidamente para diagnosticar trastornos neurológicos. Desde el inicio de la secuenciación del exoma como una prueba diagnóstica, ésta se ha utilizado de forma rutinaria para pacientes con sospecha de enfermedades raras neurológicas de origen genético. Con ello, el número de genes asociados a enfermedades neurológicas ha aumentado exponencialmente.
Muchos laboratorios también han comenzado a introducir pruebas de secuenciación dirigida, es decir, la secuenciación simultánea de los genes dentro del genoma que se sabe que provocan o han sido asociados a un determinado tipo de presentación clínica permitiendo diagnósticos clínicos mucho más certeros y rápidos y ayudando a los investigadores a identificar múltiples trastornos neurogenéticos previamente no reconocidos.
Epilepsia
El conocimiento de las causas de la epilepsia ha aumentado enormemente en los últimos años. Se han encontrado cientos de nuevos genes asociados a la epilepsia a través del análisis del exoma. Aunque, en general, son mutaciones dominantes de novo (no heredadas de sus padres sino producidas espontáneamente) las causantes de los trastornos epilépticos, también se observan epilepsias heredadas de forma dominante y recesiva. Varios genes pueden causar las mismas manifestaciones clínicas y, a la inversa, un solo gen puede estar asociado con manifestaciones clínicas muy diferentes. El descubrimiento de los genes causantes de las epilepsias sustenta el desarrollo de terapias dirigidas, que son esenciales para mejorar el manejo de estos trastornos tan devastadores.
Discapacidad intelectual
La secuenciación de alto rendimiento también ha tenido un papel importante en el diagnóstico de la discapacidad intelectual. Los estudios de exoma completo realizados con grupos de pacientes con esta enfermedad también han demostrado, como en el caso de las epilepsias, que la mayoría de estos trastornos son causados por mutaciones de novo o espontáneas en cientos de genes diferentes. Estas mutaciones pueden ser de dos tipos: variantes estructurales (movimientos de trozos de ADN dentro del genoma) y variantes puntuales (sustitución de una base o perdida o ganancia de un número pequeño de bases dentro del genoma).
Autismo
Hallazgos muy similares se han encontrado para el autismo o trastorno del espectro autista (TEA), un grupo de enfermedades del neurodesarrollo que muestran una fuerte heredabilidad. Como ocurre con la epilepsia y los trastornos por discapacidad intelectual, la arquitectura molecular del autismo parece estar caracterizada por eventos de novo o espontáneos en muchos genes diferentes. De hecho, muchos de los genes asociados a la epilepsia, la discapacidad intelectual y el autismo son comunes.
La enfermedad de Alzheimer
La forma más común de demencia en las sociedades occidentales, es una enfermedad clínicamente heterogénea con un fuerte componente genético. Los recientes avances en las tecnologías de secuenciación del genoma de alto rendimiento han permitido un aumento significativo en nuestra comprensión de los fundamentos genómicos de la susceptibilidad a esta enfermedad. Durante los últimos 5 años, se han detectado más de 20 genes asociados a esta enfermedad.
Las enfermedades neuromusculares
Son afecciones que resultan de defectos en el sistema nervioso periférico. Incluyen trastornos de la unidad motora o del componente sensorial y más específicamente de las neuronas motoras, ganglios de las raíces dorsales, raíces espinales, nervios craneales, nervios periféricos, y uniones neuromusculares. Enfermedades muy conocidas pertenecen a este grupo: esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, Charcot Marie-Tooth, neuropatías, etc.
Trastornos del movimiento
La secuenciación de alto rendimiento también ha dado lugar a avances importantes en tres grupos de trastornos neurodegenerativos que tiene que ver con el movimiento: ataxia espinocerebelosa, caracterizada por problemas de coordinación causados principalmente por la atrofia del cerebelo; distonía, relacionada con la disfunción de los ganglios basales, aunque la evidencia apunta ahora a la participación del cerebelo y dos vías principales (la transmisión sináptica y las vías del neurodesarrollo); y la paraparesia espástica, que causa debilidad progresiva con espasmos musculares (debilidad espástica) en las piernas. Se pueden extraer conclusiones importantes de los estudios proporcionados por las nuevas tecnologías de secuenciación. En primer lugar, se observa la existencia de vías moleculares compartidas entre estos 3 tipos de enfermedades e incluso podría decirse que, aunque la ataxia y la paraparesia se han tratado de forma tradicional como dos enfermedades diferentes, en realidad están causadas por defectos en las mismas vías (mismos genes) que, según se dañen provocan una presentación clínica (ataxia) u otra (paraparesia). Por ejemplo, se ha demostrado ahora que varios genes clasificados tradicionalmente como causantes de ataxia o de paraparesia (SPG7, SYNE1, PNPLA6) causan ambas enfermedades, las cuales se encuentran en los extremos de un espectro clínico continuo.
Trastornos de la morfogénesis cerebral
Las alteraciones en el desarrollo adecuado del cerebro como lisencefalia, holoprosencefalia, esquizencefalia, megalencefalia, polimicrogiria, displasia cortical, o heterotopía generalmente son causadas por mutaciones en genes implicados en la migración y / o proliferación de las neuronas. Los genes implicados en los trastornos de la morfogénesis cerebral también han crecido muchísimo en los últimos años y como en casos anteriores la mayoría son causados por mutaciones espontáneas o de novo.
Los trastornos metabólicos
Los trastornos metabólicos son afecciones que alteran el metabolismo normal de las células humanas. Para el funcionamiento celular normal se necesitan miles de enzimas que participan en numerosas vías metabólicas interdependientes. Los trastornos metabólicos, sin embargo, no se limitan a enfermedades que muestran niveles aumentados o disminuidos de parámetros bioquímicos en muestras de sangre, orina o LCR. Muchos trastornos no tienen marcadores bioquímicos y están asociados a una amplia variedad de fenotipos neurológicos (trastornos del movimiento, neuromusculares y de la mielina).
Trastornos psiquiátricos
Los trastornos psiquiátricos nunca se habían considerado enfermedades monogenéticas hasta hace poco, pero el uso de la secuenciación de alto rendimiento en pacientes psiquiátricos ha arrojado resultados que apoyan el mismo paradigma mutacional de novo que para los trastornos del neurodesarrollo.
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