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Sep Determinación de parentescos lejanos: La legitimidad del rey Elessar de Gondor
Después de una edad del mundo de ausencia, el rey retorna al trono de Eléndil e Isildur, Aragorn hijo de Arathorn se corona rey de Gondor [1] con una reclamación basada en una línea paterna ininterrupida por 3000 años.
Dicho así suena un poco cogida por los pelos la reclamación de este montaraz del norte al trono de una poderosa nación. Si tomamos como válida una estima clásica media de tiempo por generación en varones humanos* de 25 años, 120 generaciones humanas separarían a Aragorn de Isíldur (se estima un tiempo generacional diferente para hombres y mujeres, respaldado por estudios de variabilidad del cromosoma Y y ADNmt.
Un suceso ya más asentado en la vida real, pero no por ello menos británico, es la declaración de Kate Middleton, ahora duquesa de Cambridge y esposa del nieto de Isabel II, como descendiente de Carlo Magno. Coronado Emperador en el año 800! [2]. Con una estima generosa de 20 años por generación esto son 61 generaciones de separación entre Kate Middleton y su remoto ancestro, más allá de archivos históricos y registros de nacimientos y matrimonios ininterrumpidos por 1200 o 3000 años, que no es mi campo en absoluto…
¿Qué nos dice la genética forense de la determinación de parentescos tan lejanos?
De forma básica: Cada uno de nosotros como seres diploides (dos juegos de cromosomas por célula) con reproducción sexual, la mitad de nuestro ADN procede de uno de nuestros progenitores y la otra mitad, del otro tras un proceso de recombinación de los dos juegos de cromosomas de cada uno de ellos. Por promedio, entonces, heredamos a su vez un cuarto de nuestro genoma de cada uno de nuestros 4 abuelos. Y así generación tras generación hasta que la, ya mínima, ratio de ADN heredado por ancestro por generación, hace que no sea posible establecer genéticamente si una persona desciende de su presunto ancestro o de otra persona al azar de la población. Dicho de otra manera, llega un punto en el pedigrí, en que dos personas A y B, descendientres de un mismo ancestro, generaciones atrás, comparten ya tan poco ADN por el hecho de tener un antepasado común, que son indistinguibles genéticamente de dos personas no relacionadas en absoluto. Sin embargo, aunque este punto en el pedigrí existe, hay una diferencia entre esa generación potencialmente límite y el límite que nos imponen nuestras técnicas de análisis.
Buscamos una serie de variantes que dos personas actuales compartan en sus genomas, cuya presencia conjunta sea más fácilmente explicable debido a un ancestro común (identidad por ascendencia) que por simple combinatoria al azar (identidad por estado). El resultado del cálculo estadístico entre las probabilidades de estas dos hipótesis (LR) se hace más proximo a 1 (ambas hipótesis son igualmente probables teniendo en cuenta la evidencia) conforme nos remontamos más saltos generacionales atrás.
La erosión del cálculo resultante suele solventarse incluyendo más marcadores al análisis de forma que, con más puntos de información, la probabilidad de la identidad por ascendencia sea cada vez mayor que la probabilidad de la identidad por estado. Apilando marcador sobre marcador, ensayo sobre ensayo podemos fácilmente llegar a demostrar matemáticamente con datos genéticos, que personas separadas por 4 saltos generacionales (4 eventos de meiosis), o lo que es lo mismo, primos, son parientes en este grado y no personas no emparentadas.
El caso es que, incluso para los polimorfismos genéticos más variables de los que utilizamos, el número de variantes por polimorfismo en el pool génico de la humanidad no suele exceder las 15 como promedio. A su vez, el número de polimorfismos que podemos estudiar está también limitado por la tecnología de análisis actual.
Hay que tener en cuenta en este punto que para nuestros propósitos como genetistas forenses no cuentan tanto el número de generaciones de separación entre dos personas como el número de saltos generacionales, de eventos de meiósis, que suponen. Así, entre un nieto y sus abuelos hay un salto de 3 generaciones, al igual que entre dos primos; sin embargo, en el primer caso hay una separación de 2 meiósis mientras que para el segundo hay 4, siendo el mismo número de generaciones. Este aumento de dos meiósis supone un incremento en la dificultad de establecer la probabilidad de identidad por ascendencia sobre la de identidad por estado mayor, pese al mismo número de generaciones de separación. Comprobar el parentesco de dos personas actuales que comparten un bisabuelo es mucho más dificil que comprobar el parentesco de una persona con su propio bisabuelo, ya que el número de meiósis de divergéncia es mayor en el primer caso.
Manichaikul A y colaboradores en 2010 [3] fueron incluso más lejos. Utilizaron secuenciación masiva de ADN para genotipar 350.000 polimorfismos bi-alélicos puntuales de secuencia (los llamados SNPs) en grupos de personas con diferentes grados de parentesco para comprobar el efecto de la consanguinidad lejana en grupos de estudio caso-control. Sin embargo, para lo que nos ocupa en genetica forense su estudio es también puro mithril. Este estudio comprende grupos de pares de personas con un ancestro común a diferentes generaciones de distancia. Desde hermanos compartiendo padres; primos, compartiendo abuelos, hasta pares depersonas cuyos tatarabuelos eran hermanos (ancestro común a 5 generaciones). Se incluyeron también gmelos monocigóticos y personas no emparentadas para definir los límites del estudio.
Los datos genéticos obtenidos por los autores, se utilizaron para calcular la probabilidad de la identidad por ascendencia frente a la probabilidad de la identidad por estado entre los individuos de cada par. Los valores para este cálculo obtenidos muestran lo siguiente: Por un lado, como era de esperar los datos representados gráficamente, se agrupan nítidamente en clústeres bien diferenciadas que coinciden con el agrupamiento previo por distancia generacional. La nitidez del agrupamiento se desdibuja conforme aumenta el número de generaciones de separación. Se llega a un punto, en que los datos correspondientes al cluster de 5 generaciones de separación se mezcla con los datos de individuos no relacionados. De esto se concluye que, con el análisis de estos 350.000 SNPs no es posible diferenciar personas no relacionadas de aquellas que comparten un ancestro 5 generaciones atrás. O lo que es lo mismo, no se puede demostrar con estos datos, que dos personas compartan un ancestro 5 generaciones atrás.
5 generaciones pueden parecer poco, y establecer un parentesco entre una persona y los restos óseos del padre de su tatarabuelo podría ser posible con un número suficientemente grande de marcadores; pero, un ancestro común de 5 generaciones de separación entre dos personas supone 10 eventos meióticos o saltos generacionales entre ellos. Una separación lo suficientemente grande como para que el análisis de 350.000 no sea suficiente para demostrar matemáticamente la relación familiar. Ya no nos meteremos en las 60 generaciones de separación entre Kate Middleton y Carlo Magno o las 120 entre Áragorn e Isildur.
Eso sin entrar en el más que posible alto grado de consanguinidad entre las casas nobles europeas y la población de los Dúnedain del norte. Una alta consanguinidad enturbia el cálculo, ya que la reducción de la variabilidad génica que provoca hace que la probabilidad de identidad por estado sea mayor de lo que sería en población general en ausencia de consanguinidad.
¿Podríamos con un mayor número de marcadores establecer este tipo de parentescos?
Ante los datos que tengo, no me atrevo a decir que si o no, solo que entraría dentro de lo posible. La potencia que nos permite alcanzar el test depende de la distancia genética entre los individuos a relacionar y del número de marcadores testeados, pero también de la variabilidad de estos marcadores y la frecuencia en la población de las variantes detectadas.
La detección de una serie de variantes muy raras en la población, pero presentes dentro de un linaje podrían aumentar la resolución del test para un caso concreto. Ejemplo, la identificación de la fosa común con los cadáveres de la familia Romanov [4] y la supuesta supervivencia de Anastasia Romanov. Los restos hallados en las fosas conteniendo los restos de los miembros de esta familia fueron comparados mediante el análisis de ADN mitocondrial, una herramienta a priori poco resolutiva, con familiares por línea materna en otras casas reales europeas. Ocurrió que el linaje materno de esta familia posee una variante de ADNmt muy rara (una heteroplasmía muy concreta) que se transmite a todos sus miembros de madre a hijos. Una variante tan rara, apenas hallada fuera de un mismo linaje, permite hacer predicciones de relación familiar que de otro modo no habrían sido posibles. En este caso, los cadáveres de la familia Romanov fueron identificados como tales, y hay evidencias muy potentes de que la Gran Duquesa Anastasia Romanov murió y fue enterrada con el resto de su familia.
Volviendo a la legitimidad de la reclamación de Aragorn al trono de Gondor, si, como numenoreanos su esperanza de vida es mucho mayor [*] que la de los comunes mortales, pero la estima generacional se toma en base a la edad a la que, por promedio, se reproducen los individuos, no su esperanza de vida. Con una estima adaptada a la biología numenoreana de 200 años por generación, sigue siendo la friolera de 15 generaciones; lo suficiente como para que genéticamente haya tanta distancia entre Aragorn e Isildur como con el posadero del Poni Pisador (aparentemente son 39 generaciones! [5] al menos dí con el órden de magnitud! XD).
[1] https://www.imdb.com/title/tt0167260/
[2] https://www.ancestor-links.com/chart_images/Other-Notable-Descendants-2-Images-Ancestor-Links.html
[3] Robust relationship inference in genome-wide association studies. Ani Manichaikul et al, Bioinformatics. 2010 Nov 15; 26(22): 2867–2873.
[4] Mitochondrial DNA sequence heteroplasmy in the Grand Duke of Russia Georgij Romanov establishes the authenticity of the remains of Tsar Nicholas II. P L Ivanov et al. Nat Genet. 1996 Apr;12(4):417-20.
[5] https://i.pinimg.com/originals/c5/a6/ab/c5a6abb4d903d1d6e99eb4dfbe9767d4.jpg
