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Feb Las tecnologías de edición genómica CRISPR obligarán a acelerar la implementación de la genómica como pruebas de primer nivel para cualquier sospecha de enfermedad de base parcial o totalmente genética, incluido el cáncer
Las herramientas CRISPR de edición de bases son un sueño hecho realidad para las familias afectadas por enfermedades raras (1 de cada 10 personas en el mundo) y el cáncer.
Los trabajos en este frente no han hecho más que empezar, pero el potencial que tienen es realmente impresionante y auguran un futuro prometedor. Un futuro en el que un análisis genómico al nacer será tan habitual y necesario como uno de sangre.
Mirad este artículo publicado recientemente por Merlin Crossley en www.theconversation.com sobre un nuevo hito conseguido recientemente por Francis Collins y David Liu en la progeria, una enfermedad devastadora.
Hemos traducido el artículo al español para facilitar su lectura. Dice así:
“El mismo día en que una turba confusa irrumpió en el edificio del Capitolio de Estados Unidos, un equipo de investigadores estadounidenses publicó un artículo en Nature que marcaba un hito importantísimo para la terapia genética y la medicina personalizada.
El director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., Francis Collins, había unido fuerzas con el profesor de la Universidad de Harvard, David Liu para abordar la progeria, un trastorno genético que hace que los niños envejezcan de forma acelerada.
El logro, probado con éxito en ratones, fue posible gracias a la invención de Liu de una tecnología de edición de genes CRISPR de segunda generación llamada “edición de base“. Con esto, los investigadores podrían eventualmente corregir enfermedades genéticas de por vida, incluida la progeria, en humanos.
Francis Collins, exlíder del Proyecto Genoma Humano, había trabajado en progeria durante muchos años. Los niños portadores de la mutación de la progeria tienen una inteligencia normal, pero muestran signos tempranos de envejecimiento general, incluida la pérdida del cabello y la audición. En la adolescencia parecen muy mayores. Pocos viven más allá de los 13 años.
En 2003, el laboratorio de Collins descubrió que la progeria es causada por una mutación (que se puede considerar como un “error ortográfico”) en un gen que codifica una proteína llamada Lamin A. Lamin A tiene un papel estructural en el núcleo de la célula.
Muchos de nosotros tenemos mutaciones en varios genes. Pero como normalmente tenemos dos copias de genes (una de nuestra madre y otra de nuestro padre), tendemos a tener al menos una buena copia y eso suele ser suficiente. Pero la mutación de progeria en Lamin A es diferente. Aunque esté presente una copia buena, la copia mutante genera un producto venenoso que estropea también el producto de la copia buena. Este tipo de mutación se denomina “mutación negativa dominante”.
La solución, idealmente, sería corregir específicamente la copia mutante usando CRISPR. Con esta herramienta de edición de genes, los científicos podían dirigir un par de “tijeras” moleculares a cualquier parte específico del genoma (ADN). Desafortunadamente, las tecnologías CRISPR de primera generación, aunque son buenas para cortar genes, no tienen el nivel de precisión quirúrgica o eficiencia necesaria para, después de cortar, corregir la mutación en el gen dañado.
Las tijeras CRISPR son buenas para encontrar su objetivo y cortar, pero la cirugía reconstructiva que viene después se deja en manos de la célula, y no se garantiza que suceda en todas las células. En el laboratorio, los investigadores generalmente pueden manejar simplemente corrigiendo algunas células antes de cultivarlas en una placa de Petri para futuras investigaciones. Pero en los seres humanos necesitamos corregir con precisión la mayoría, si no todas, las células. No tendría sentido corregir la mutación de la progeria en cinco células del dedo de un paciente, dejando el resto del cuerpo sin reparar.
Aquí es donde el trabajo de David Liu sobre los “editores de base” es fundamental. Liu identificó las limitaciones de la tecnología CRISPR y comenzó a desarrollar máquinas moleculares que podían hacer algo más que operar solo como tijeras moleculares dirigidas. Comenzó analizando enzimas naturales, que pueden cambiar un tipo de base química del código genético por otro; por ejemplo, enzimas que pueden convertir una A (adenina) en una G (guanina) o una C (citosina) en una T (timina). Luego, Liu modificó las enzimas para hacerlas más precisas y las fusionó con CRISPR para crear proteínas de fusión llamadas “editores de base”. Dado que la tecnología CRISPR es buena para leer el ADN y encontrar el ADN dañado, puede dirigir a las enzimas editoras de manera efectiva al gen que debe cambiarse.
Es importante destacar, además, que esta nueva herramienta desarrollada por Liu, modificó la antigua CRISPR para que ya no corten el ADN. Esto era otro problema de esta tecnología, ya que cortar el ADN aumenta el riesgo de deleciones cromosómicas más grandes, que pueden dañar las células.
De modo que la herramienta de Liu es como un robot molecular que busca en cada genoma de cada célula la mutación que causa la enfermedad (esto lo hace CRISPR) y luego, una vez allí, las enzimas asociadas a CRISPR sustituyen una letra por otra dejando el texto inicial como nuevo.
Collins y Liu sabían que tendrían que conseguir editores de base en todas (o al menos la mayoría) de las células de un ratón con progeria para curarla. Para distribuir esta herramienta de edición genética usaron un vector basado en el adenovirus, uno de los virus más pequeños y que no causa ninguna enfermedad conocida.
Collins y Liu empaquetaron la herramienta de edición en partículas del virus AAV y se lo inyectaron a los ratones. Los ratones tratados se volvieron indistinguibles de los ratones sanos.
Pero, por supuesto, todo esto sucedió en ratones, y los humanos son más grandes. No sabemos lo difícil que será mejorar esta maquinaria de edición de genes para que funcione de manera eficiente en humanos. Pero, en cualquier caso, Collins y Liu han dado un primer paso gigantesco e inspirador al demostrar que es posible en ratones.
Las herramientas CRISPR de edición de bases son un sueño hecho realidad para los expertos comprometidos con la terapia génica y para las familias afectadas por afecciones como la progeria y para los enfermos de cáncer”.